Impacto do aumento da expressão da caspase-3 testicular em ratos jovens expostos a ivermectina
DOI:
https://doi.org/10.5380/avs.v30i4.97634Palavras-chave:
Avermectins; Morphometry; Testis histological analysis; Seminiferous epithelium; ApoptosisResumo
Resumo
Estudos do nosso grupo revelaram que o tratamento com dose terapêutica de ivermectina em ratos adultos aumentou a expressão da caspase-3 e o número de túbulos que apresentaram células marcadas no lúmen tubular afetando o processo de homeostase natural testicular. Esses efeitos resultaram em comprometimentos da espermatogênese e da espermiogênese. Este estudo investigou se a exposição a uma dose terapêutica de ivermectina em idades jovem e peripúberals afetou a espermatogênese, a espermiogênese e a expressão da caspase-3 no testículo de ratos. Métodos: Ratos Wistar receberam duas doses de 1,0 mg/kg IVM ou solução salina a 0,9% aos 29 e 44 dias de idade. Aos 45 dias de idade, esses grupos foram eutanasiados, e os ratos e testículos foram pesados. Determinamos a avaliação macroscópica dos animais e a avaliamos por morfometria microscópica o epitélio seminífero. A apoptose do tecido testicular foi feita usando a metodologia de Caspase. O peso corporal do rato, o volume testicular, o peso relativo, o eixo maior e menor e a frequência de células de Leydig não diferiram entre os grupos. A altura tubular do epitélio aumentou em ratos tratados com ivermectina em comparação ao grupo controle. No grupo IVM, a análise histopatológica mostrou desorganização do epitélio germinativo, vacuolização, descamação de células no lúmen tubular e núcleos celulares contendo aspectos picnóticos. A ivermectina aumentou a expressão da caspase-3 em túbulos medianos e fortemente marcados, sugerindo possível dano testicular em idades jovens e peripuberais em ratos machos
Referências
Bernardi MM, Kirsten TB, Spinosa HS, et al. Ivermectin impairs sexual behavior in sexually naïve, but not sexually experienced male rats. Res Vet Sci 91:77–81,2011. https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2010.07.026
Cordeiro F, Ceglio FL, Galvão NA, et al.Does a therapeutical dose of ivermectin impairs testicular homeostasis of rats via excessive apoptosis? Vet Ital 59:145–152,2023. https://doi.org/10.12834/VetIt.2692.19722.2
Cordeiro F, Gonçalves V, Moreira N, et al. Ivermectin acute administration impaired the spermatogenesis and spermiogenesis of adult rats. Res Vet Sci 117:178–186. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2017.12.013
Gajić Bojić M, Aranđelović J, Škrbić R,et al.Peripheral GABAA receptors - Physiological relevance and therapeutic implications. Pharmacol Ther 266:108759,2025. https://doi.org/10.1016/J.PHARMTHERA.2024.108759
Geigerseder C, Doepner R, Thalhammer A, et al Evidence for a GABAergic System in Rodent and Human Testis: Local GABA Production and GABA Receptors. Neuroendocrinology 77:314–323,2003. https://doi.org/10.1159/000070897
Geigerseder C, Doepner RF, Thalhammer A, et al. Stimulation of TM3 Leydig cell proliferation via GABA(A) receptors: a new role for testicular GABA. Reprod Biol Endocrinol. 24;2:13,2004. https://doi: 10.1186/1477-7827-2-13.
Jurjen, G.; Oosterhuis, E.; Mulder, A. B.; et al. Measuring apoptosis in human spermatozoa: a biological assay for semen quality? 74(2) 2000.10.1016/S0015-0282(00)00623-3
Gürgen, D. G.; Çilingir, Ö. T. Sirvanci, S. Gamma-amino butyric acid immunoreactivity in the testis tissue of Wistar and genetic absence epilepsy rats. Int. J. Morphol. 39(6):1709-1718, 2021.https://intjmorphol.com/abstract/?art_id=8354
Hauet T, Yao Z-X, Bose HS, et al. Peripheral-type benzodiazepine receptor-mediated action of steroidogenic acute regulatory protein on cholesterol entry into Leydig cell mitochondria. Mol Endocrinol 19:540–554,2005. https://doi.org/10.1210/me.2004-0307.
He X, Zhang Y, Yan Y et al. Identification of GABABR2 in rat testis and sperm. J Reprod Dev. Oct;49(5):397-402,2003. doi: 10.1262/jrd.49.397. PMID: 14967916.
Holstein AF, Schulze W, Davidoff M. Understanding spermatogenesis is a prerequisite for treatment. Reprod Biol Endocrinol. 14;1:107,2003. doi: 10.1186/1477-7827-1-107.
Hu Y-T, Tan Z-L, Hirjak D, et al. Brain-wide changes in excitation-inhibition balance of major depressive disorder: a systematic review of topographic patterns of GABA- and glutamatergic alterations. Mol Psychiatry 28:3257–3266,2023. https://doi.org/10.1038/s41380-023-02193-x
Jittamala P, Monteiro W, Smit MR, et al .A systematic review and an individual patient data meta-analysis of ivermectin use in children weighing less than fifteen kilograms: Is it time to reconsider the current contraindication? PLoS Negl Trop Dis 15:2021. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009144
Johnston GAR, Chebib M, Hanrahan JR, et al. Neurochemicals for the investigation of GABA(C) receptors. Neurochem Res 35:1970–7,2010. https://doi.org/10.1007/s11064-010-0271-7
Oosterhuis GJ, Mulder AB, Kalsbeek-Batenburg E,et al. Measuring apoptosis in human spermatozoa: a biological assay for semen quality? Fertil Steril. 74(2):245-50,2000. doi: 10.1016/s0015-0282(00)00623-3.
Kanbara K, Okamoto K, Nomura S, et al.Cellular localization of GABA and GABAB receptor subunit proteins during spermiogenesis in rat testis. J Androl 26:485–493,2005. https://doi.org/10.2164/jandrol.04185
Kanbara K, Okamoto K, Nomura S, et al.The cellular expression of GABA(A) receptor alpha1 subunit during spermatogenesis in the mouse testis. Histol Histopathol 25:1229–38,2010. https://doi: 10.14670/HH-25.1229.
Kim JJ, Hibbs RE. Direct Structural Insights into GABAA Receptor Pharmacology. Trends Biochem Sci 46:502–517,2021.https://doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.011.
Li S, Zhang Y, Liu H, et al Identification and expression of GABAC receptor in rat testis and spermatozoa. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 40:761–767,2008. https://doi.org/10.1111/j.1745-7270.2008.00453.x
Lirdi LC, Stumpp T, Sasso-Cerri E, et.al.Amifostine protective effect on cisplatin-treated rat testis. Anatomical Record 291:797–808,2008. https://doi.org/10.1002/ar.20693
Liu J, Zhang K, Cheng L, et al.Progress in understanding the molecular mechanisms underlying the antitumour effects of ivermectin. Drug Des Devel Ther 14:285–296,2020.https://doi: 10.2147/DDDT.S237393.
Lobo Y, Wheller L. A narrative review of the roles of topical permethrin and oral ivermectin in the management of infantile scabies. Australas J Dermatol 62:267–277,2021. https://doi.org/10.1111/ajd.13654
Michałowski MA, Kłopotowski K, Wiera G, et al.Molecular mechanisms of the GABA type A receptor function. Q Rev Biophys 58:e3,2025. https://doi.org/10.1017/S0033583524000179
Miraglia SM, Hayashi H .Histomorphometry of immature rat testis after heating. J Morphol 217:65–74,1993.. https://doi.org/10.1002/jmor.1052170106
Moreira N, Bernardi MM, Spinosa HS. Ivermectin reduces sexual behavior in female rats. Neurotoxicol Teratol 43:33–38,2014. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2014.03.003
Moreira N, Sandini TM, Reis-Silva TM, et al. Ivermectin reduces motor coordination, serum testosterone, and central neurotransmitter levels but does not affect sexual motivation in male rats. Reproductive Toxicology 74:195–203,2017. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2017.10.002
Moreira N, Vicente FL, Sandini TM, et al.Effects of ivermectin treatment during prepubertal and pubertal period on sexual parameters and sexual behavior in adulthood in rats. Res Vet Sci 129:21–27,2020. https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2019.12.013
Santos R (1999) Morte celular no testículo. Revista Brasileira de Reprodução Animal 23:486–499
Sears SMS, Hewett SJ. Influence of glutamate and GABA transport on brain excitatory/inhibitory balance. Exp Biol Med 246:1069–1083,2021.https://doi: 10.1177/1535370221989263
Shaha C, Tripathi R, Mishra DP. Male germ cell apoptosis: regulation and biology. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 365:1501–1515,2010. https://doi.org/10.1098/rstb.2009.0124
Tawfeek SE, Domouky AM, Abdel-Kareem RH .Protective effect of vitamin C against ivermectin induced nephrotoxicity in different age groups of male Wistar rats: bio-histopathological study. Anat Cell Biol 54:501–517.2021. https://doi.org/10.5115/ACB.21.124
Wilkins AL, Steer AC, Cranswick N et al. Question 1: Is it safe to use ivermectin in children less than five years of age and weighing less than 15 kg? Arch Dis Child 103:514–519,2018. https://doi.org/10.1136/archdischild-2017-314505
Xie W, Li Y, Wang X, Blokhina E et al. GABAB Receptor: Structure, Biological Functions, and Therapy for Diseases. MedComm (2020). 2025 Apr 16;6(5):e70163. doi: 10.1002/mco2.70163
Yin Y, Stahl BC, DeWolf WC, Morgentaler A. p53-mediated germ cell quality control in spermatogenesis. Dev Biol. 1998 ,204(1):165-71. doi: 10.1006/dbio.1998.9074.
Zhang X, Yamamoto N, Soramoto S et al. (2001) Cisplatin-induced germ cell apoptosis in mouse testes. Arch Androl 46:43–9. https://doi.org/10.1080/01485010150211146
Zhang Y, Luo M, Xu W, et al.Avermectin Confers Its Cytotoxic Effects by Inducing DNA Damage and Mitochondria-Associated Apoptosis. J Agric Food Chem 64:6895–902,2016. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.6b02812
Publicado
Como Citar
Edição
Seção
Licença
Este trabalho está licenciado sob uma licença Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.
Autores que publicam nesta revista concordam com os seguintes termos:
- Autores mantém os direitos autorais e concedem à revista o direito de primeira publicação, com o trabalho simultaneamente licenciado sob a Creative Commons - Atribuição 4.0 Internacional que permite o compartilhamento do trabalho com reconhecimento da autoria e publicação inicial nesta revista.
- Autores têm autorização para assumir contratos adicionais separadamente, para distribuição não-exclusiva da versão do trabalho publicada nesta revista (ex.: publicar em repositório institucional ou como capítulo de livro), com reconhecimento de autoria e publicação inicial nesta revista.
- Autores têm permissão e são estimulados a publicar e distribuir seu trabalho online (ex.: em repositórios institucionais ou na sua página pessoal) a qualquer ponto antes ou durante o processo editorial, já que isso pode gerar alterações produtivas, bem como aumentar o impacto e a citação do trabalho publicado.
